도움이 되시길 바랍니다.
이미 많은 부분은 알고 계신 부분이겠지만 복습하는 의미로.^^;
(의사인 제 입장에서도 광우병 관련 질문은 좀 난감할때가 있더라구요.)
출처는 ENJOYPHD이고 저작권 문제가 있다면 삭제하겠습니다. 하지만 정보는 공유해야 좋은거겠죠?



[생생 핫 이슈]
광우병을 바로알자!

김의태 (대공협 학술이사)
2008-07


뭐니 뭐니 해도 요즘 세간에 관심이 집중되고 있는 키워드는 ‘광우병’ 일 것이다. 여러분은 의사이기 때문에 주위에서 광우병에 대해 물어보는 사람들도 있을 것이다. 허나 우리나라에서 프리온(prion)에 대해 연구하는 사람도 손에 꼽을 정도로 적은 판에 학창 시절 미생물학 시간에 잠깐 배우고 넘어간 병에 대해서 여러분이 기억하고 있을 리 만무하다. 설사 머리가 비상하다거나 불의의 사고(?)로 같은 수업을 여러 번 들어 기억하고 있다 한들 그 때는 모르던 많은 사실들이 속속 밝혀지고 있는 것이 작금의 현실이다.
이제 더 이상 광우병은 강 건너 불구경이나 타산지우의 문제가 아닌 시점에 도달했다고 본다. 이에 Enjoy PHD에서는 공보의 선생님들의 궁금증을 속 시원하게 풀어주고, 요즘 어느 자리에서나 가장 관심이 집중되는 주제인 광우병에 대한 지식을 선생님들에게 함양하고자 그간 국·내외에 발표된 저널들을 Review해 보았다.
좀 더 자세한 지식을 원하는 선생님들은 말미에 나오는 Reference 의 저널들을 직접 찾아보는 것도 좋을 듯하다.
우선, 우 해면상 뇌병증(Bovine spongiform encephalopathy : BSE), 일명 광우병(mad cow disease)과 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jacob disease : CJD)은 무엇이고 어떤 특징들을 가지고 있는지 알아보자.
이전까지 알려진 프리온 질환 (전염성 해면상 뇌병증 transmissible spongiform encephalopathy : TSE) 들을 살펴보면 다음과 같다.

표1_프리온 질환
동물
●스크래피(scrapie) : 양, 염소
●전염성 밍크 뇌병증
(transmissible mink encephalopathy : TME)
●만성 소모성 질환
(chronic wasting disease : CWD) : 사슴, 엘크
●우 해면상 뇌병증(BSE)†
●포획된 야생 반추동물
(captive wild ruminants)의 TSE †‡
●고양이 해면상 뇌병증
(Feline spongiform encephalopathy)†§

사람
●쿠루(kuru)
●산발성 크로이츠펠트-야콥병
●가족성 크로이츠펠트-야콥병
●의원성 크로이츠펠트-야콥병
●변형 크로이츠펠트-야콥병†
†이 질환들은 공통된 원인(source)을 가진다. ‡니알라, 겜스복, 아라비아오릭스, 일런드영양(eland), 쿠두, 안콜레(ankole), 들소(bison), 그리고 긴칼뿔오릭스(scimitar-horned oryx)가 있다.
§집고양이, 퓨마, 치타, 오셀롯(ocelot)과 호랑이가 있다.
Modified from Richard TJ. Prion diseases. Lancet Neurol 2005;4:635-42

표1의 프리온 질환들은 모두가 긴 잠복기 후에 만성적인 신경 질환들을 초래해 치명적인 경과를 보인다. 또한 중추신경계에 국한 되는 유사한 병리소견을 보이며 실험적으로 일부 다른 종에게 전염될 수 있음이 확인 되었다. (1)

CJD는 4가지 형태 중 한가지로 발생하는데 발병 원인이 밝혀지지 않은 산발성 크로이츠펠트 야콥병(sporadic CJD)은 발병하는 모든 CJD 중에 85%를 차지하며, 전 세계적으로 매년 평균 100만 명당 1명 정도로 발생한다. 가족성 크로이츠펠트-야콥병(familial CJD)은 전체 크로이츠펠트 야콥병의 10~15%를 차지하며, 이 경우는 프리온 단백 유전자(prion protein gene: PRNP)에 특이적인 돌연변이가 나타난다. 의원성 크로이츠펠트 야콥병(iatrogenic CJD)은 1~2%를 차지하며, CJD에 걸린 사람을 수술한 도구나 환자로부터 유래된 조직이나 장기 이식을 통해 발병된다. 그리고 요즘 관심의 대상이 되고 있는 변형 크로이츠펠트-야콥병(variant CJD)은 BSE에 걸린 소고기 등을 섭취함으로써 발생되는 CJD로 보고되고 있다. (2) BSE는 1985년 5월 영국 남부 월트셔의 수의사 레이 윌리엄스(Ray Williams)에 의해 최초 보고된 후, 1986년에 영국에서 처음으로 16마리의 소에서 발견됐고 이후 매년 급격히 증가되었다. 2004년 6월 31일 기준으로 영우 젖소 중 18만 4천 마리가 이 병에 감염된 것으로 보고되고 있으며, 이 질병이 발변된 지 10년이 지난 1996년 3월 영국정부가 BSE와 vCJD의 상관 가능성을 발표하면서 BSE는 인수공통전염병(zoonosis) 차원에서 다루어지게 되었다. (2)
다음으로는 산발성 CJD와 변형 CJD 사이에는 어떤 차이가 있는지 알아보도록 하자.

표2_산발성 CJD와 변형 CJD의 비교

임상 양상                                                         변형 CJD                       산발성 CJD
평균 발병 연령                                                       29세                              60세
생존 기간                                                           14 개월                           4 개월
초기 정신 증상                                                       흔함                       흔하지 않음
통증성 감각 증상                                                    흔함                              드묾
후기 소뇌성 운동실조                                              모두                              많음
치매                                                       일반적으로 지연                  전형적으로 빠름
뇌파                                                 비 특이적으로 느려짐                 주기적인 이상성·삼상성 복합체  
MRI*                                시상베게(pulvinar)에 시그널 증강                바닥핵(basal ganglia) 및 조가비핵에 시그널 증강
뇌척수액                                     50%에서 14-3-3 단백 증가                전체에서 14-3-3 단백 증가
뇌의 조직학 소견                  많은 데이지 꽃 모양 플라크 보임                아밀로이드 플라크 없음
편도의 면역염색 소견                                                 양성                            음성
코돈 129의 다형성                             모두 동형접합자(M/M)                동형 혹은 이형 접합
*MRI 소견은 vCJD의 경우에만 진단적인 가치를 가짐.
Modified from Richard TJ. Prion diseases. Lancet Neurol 2005;4:635-42

산발성 CJD는 대부분 60~70세에 주로 발병하고 질병 초기에는 매우 다양하고 비 특이적인 증상을 보이다가 점진적으로 수 주 내지 수개월에 걸쳐 점차 진행되는 신경학적 증상들을 보이게 된다.
이 때 나타나는 특징적인 신경학적 증상들로는 아급성의 치매, 근경련(myoclonus) 등을 보이며 특징적인 주기성 뇌파 소견(periodic triphasic complexes)과 뇌척수액에서 14-3-3 단백질 양의 증가 그리고 MRI 촬영에서 대뇌피질 부위에서 증가되는 시그널이 자주 나타난다. 후기에 들어서면서 보행 실조증, 현훈증, 안구진탕 등이 자주 나타나게 되며 특히 외부자극에 대해 매우 민감하게 반사적으로 나타내는 근경련이 특징적으로 나타난다. 거의 모든 환자는 발병 후 6개월에서 일 년 이내에 사망한다.
반면 변종 CJD 환자의 경우는 산발성 CJD와 달리 20~30세에 주로 발병하고 초기 증세도 산발성 CJD와는 완연히 다른 우울증, 불안감, 성격의 변화, 초조감, 공격성향, 무감동증 등과 같은 정신과적인 증상을 주로 나타낸다.
신경과적인 증세는 평균적으로 성격 및 정신적인 증상을 나타낸 후 6개월 정도 지나서 나타나기 시작한다. 초기에는 팔, 다리의 통증을 동반하거나 동반하지 않은 감각 이상 증세를 보이며 일부에서는 구음장애, 미각장애, 시력기능 이상 증상들이 나타나기도 한다. 가장 흔하게 나타나는 신경과적인 증세는 빠르게 나타나는 운동 실조증이며 대부분의 환자들이 운동 실조증과 더불어 근경련(myoclonus), 무도증(chorea), 근긴장 이상증(dystonia) 등의 이상 운동증을 나타낸다. 대부분 임상증세 발현 후 평균 14~16개월 사이에 사망하는 것으로 보고되고 있다.(3)

현재까지 변종 CJD로 판명된 모든 환자가 PrP 유전자에서 129번에 위치하는 메티오닌(methionine)이 동형접합자이기 때문에 아직까지의 발생은 특정 유전자형에 국한된다. 그러나 129번에서 methionine/valine 이형접합을 가지는 개체에서의 발병이나 또 다른 유전자 그룹에서의 발병 또한 오랜 잠복기 후에 나타날 가능성이 충분히 있다. (3)
그러므로 국내 정상인 529명을 대상으로 프리온 유전자의 코돈 129번의 유전자 다형성을 분석한 결과, 정상인의 94.33%에서 메티오닌 동질접합체가 나타나 최근 세상을 떠들썩하게 했던 연구 (5) 결과의 해석에는 신중을 기할 필요가 있다.

현재까지 프리온 질환군의 병원체에 대해서 바이러스(virus), 바이리노(virino) 그리고 프리온(prion) 가설이 제기되고 있으나 그 중 프리온 가설이 최근 가장 폭넓게 인정되고 있다.

프리온 단백은 정상인에서 33 kDa 정도의 크기를 가지며, 세포막의 일부로 존재하여 정상적인 세포의 기능(예; 신경전달물질, 항산화 기능 등)에 필요한 것으로 알려져 있다. 이는 PrPc(cellular prion protein)으로 명명되었으며, 단백분해효소를 처리하면 모두 절단되어 소실되며 전혀 질병을 일으키지 않는 것으로 알려져 있다. 반면 프리온 질환의 뇌 조직에서 검출되며 단백분해효소에 저항성을 나타내는 27~30kDa 크기의 프리온 단백은 PrPSc(scrapie prion protein) 라고 명명되었다. 지금까지 PrPc 와 PrPSc 사이의 차이점을 찾기 위한 많은 연구가 있었지만 이들 사이에는 DNA 염기서열, mRNA 발현 정도 및 아미노산 배열순서 등에서 전혀 차이점이 발견되지 않고 있으며, 단지 이들 두 프리온 단백이 3차원적인 구조에서 차이가 난다는 것만이 밝혀져서 해독 후 변형과정(post-translational modification)이 PrPc 와 PrPSc 의 차이를 가져오는 기전으로 생각되고 있다. (3)
프리온 질환 병원체는 통상적인 멸균 및 오염제거 방법에 대해 강한 저항성을 나타낸다. 비이온화물인 각종 세정제, 즉 크로린 디옥사이드(chlorine dioxide), 알코올, 과망간산 칼륨, 과산화수소, 알데히드, 자외선 그리고 에틸렌 옥사이드(ethyleneoxide)는 감염체 제거에 전혀 영향을 나타내지 못한다. 그러나 134℃에서 적어도 18분 또는 일반적 자동멸균 조건(121℃, 15파운드 수증기 안, 20분)에서는 1시간 정도 자동멸균, 또는 1몰농도(mol/L)의 NaOH나 진한 나트륨 과염소산(가능한 염소 백만당 5,000 parts 이상)에 1시간 담가두는 것이 프리온 감염력을 약화시키는 것으로 알려지고 있다. 그리고 최근에는 효소(enzyme)에 의한 또는 각종 세정제와 효소를 함께 사용하여 감염력을 불활성화하는 방법을 개발 중이다. 아직까지 치료제는 개발되어 있지 않다.

최근 pthalocyanine tetrasulfate (PcTS), 13 residue beta-sheet breaker peptide(iPrP13) 등 여러 물질들이 프리온 질환의 잠복기를 연장시키거나 감염률을 감소시키는 역할이 있는 것으로 알려졌으나 일단 증상이 나타난 후에는 전혀 효과가 없었으므로 이런 항-프리온 가능성(anti-prion)이 있는 물질들은 치료약품이라기보다는 예방약품으로서 더 의미가 있는 것으로 생각된다. (3)

이제 마지막으로 TSE의 국내 현황에 대해서 알아보겠다.
우선 1997년 이후 국내 CJD 및 유사환자 발생 현황을 살펴보자. BSE가 사람에게 전염되어 vCJD의 원인이 되는 것으로 발표된 시기인 1996년부터 2004년까지 국립보건원에서 전국 병원을 대상으로 표본감시조사를 수행한 결과, 국내에서 변형 CJD 환자는 발견되지 않았다. 그리고 같은 기간 CJD 진단센터인 한림대학교 일송생명과학연구소가 전국 병원으로부터 CJD로 의심되는 환자 202명의 혈액과 뇌척수액을 받아 검사한 결과 총 130명의 환자들이 CJD로 판명되었다. (2)
2001년 이후 CJD는 법전전염병으로 지정되었으며 2001년부터 2008년 2월까지 총 102명의 환자가 집계되었다. 이들은 모두 산발성 CJD 환자였으며, 기타 CJD 환자는 없었다. (6)
국내에서 동물의 TSE 발생 현황 조사는 주로 소와 사슴에 대해서 이루어졌다. BSE 검사는 1996년 8월부터 2004년 12월까지 총 8,680두의 병성 감정우, 결핵 및 부루셀라 살처분우, 2세 이상의 도축장 출하우들을 대상으로 BSE 발병 시 뇌간 조직에 생기는 공포를 병리학적 및 면역학적 방법으로 검사하였으며, 모두 음성으로 판정되었다. CWD는 지금까지 캐나다에서 수입하여 사육 중이던 사슴 2마리와 다른 농장에 있던 캐나단 산 사슴의 새기 4마리에서의 발병이 보고되어 있다. (2)

Reference
(1) Richard TJ. Prion diseases. Lancet Neurol 2005;4:635-42.
(2) 최승일, 정병훈, 김용선. 한국의 크로이츠펠트 야콥병 발생 현황 및 관리정책 개발. 한국역학회지 2006;27:81-9.
(3) 김용선. 광우병과 변종 크로이츠펠트 야콥병. 가정의학회지 2004;25:509-18.
(4) Wadsworth JD, Collinge J. Update on human prion disease. Biochim Biophys Acta. 2007 Jun;1772(6):598-609.
(5) Jeong BH, Nam JH, Lee YJ, Jang MK, Carp RI, et al. Polymorphi는 of the prion protein gene(PRNP) in a Korean population. J Hum Genet 2004;49:319-24.
(6) 크로이츠펠트-야콥병 표본감시현황: 감염병발생주보, 질병관리본부. 2008;7(7):21.